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近日，学者在国际期刊《BiotechnologyReports》发表综述，详细介绍了间充质干细胞来源外泌体在癌症及衰老相关疾病的治疗研究中的最新进展，从外泌体的来源和组成、药物传递效果、免疫调节特性、肿瘤治疗以及延缓衰老等方面的应用进行阐述，认为间充质干细胞外泌体有潜力成为一种新兴的肿瘤治疗方案，以及成为抗衰老研究的新风向。
作为全球的焦点和热点，干细胞是生命科学的前沿，也是治疗重大难治性疾病的新技术手段，且干细胞移植被认为是再生医学中最有潜力的方法之一，目前全球已经有十几款干细胞产品获批上市。
但干细胞存在致瘤性、促炎症和宿主排斥等风险，狭义的干细胞治疗的安全性仍然是临床上面临的最大挑战。目前，有大量研究证明，干细胞来源的外泌体中含有干细胞的生物活性物质，能够替代干细胞发挥器官及组织损伤修复等重要的生物学功能。尽管长期以来被忽略，但干细胞外泌体的应用在干细胞移植中避免了多种潜在风险，且外泌体具有先天无免疫原性、便于保存和运输等特点，作为“无细胞的干细胞治疗技术”显示出得天独厚的优势，所以许多传统的干细胞治疗开发者们开始转向干细胞外泌体这一“副产物”来寻求更好的解决方案。
间充质干细胞因具有多向分化、免疫调节、分泌细胞外囊泡体等特点应用更为广泛。越来越多的研究表明，间充质干细胞来源外泌体与间充质干细胞有着相似的功能，包括修复与再生组织、抑制炎症反应及调节机体免疫等，但外泌体相对于间充质干细胞有更稳定，更好保存，易于控制的优势。因此间充质干细胞外泌体的相关研究进入更多人的视线。
间充质干细胞外泌体的再生应用
01.神经系统再生
间充质干细胞外泌体对于神经系统疾病和神经变性疾病显示出治疗优势。用脂肪间充质干细胞外泌体处理损伤细胞，结果显示外泌体中含有大量的对大脑损伤有一定保护作用的细胞因子，如胰岛素生长因子和肝细胞生长因子，能够提高损伤细胞的存活率，其作用机制可能是外泌体通过PI3KAkt通路实现对神经损伤的保护作用。
02.心血管再生
已经有研究证明了外泌体及其miRNA在心血管系统内细胞间通信的重要性，外泌体及其miRAN也被认为是心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板和炎症细胞的重要调节因子。特别是一些已经在外泌体中发现的miRNAs在脑血管疾病(CVD)和干细胞分化中发挥着重要作用。科研团队在实验中将外泌体与纤维蛋白原混合在一起制成溶液，再将溶液和凝血酶溶液喷洒到受损心脏上形成保护膜，以达到修复受损心脏的目的。实验证明，这种方式可改善心脏功能，促进损伤后心脏的内源性血管生成，补齐了直接注射干细胞修复心脏触发机体免疫反应的短板。
03.肾脏损伤修复
有学者报道干细胞来源的条件培养基能够促进缺血性肾损伤恢复，提示干细胞分泌的可溶性细胞因子或者外泌体具有治疗肾脏损伤的可能性。研究将人脐带间充质干细胞的外泌体注入急性肾损伤小鼠的肾囊内，发现它能够减少有害物质形成，抵抗药物诱导的氧化反应，抑制肾细胞凋亡，并通过激活ERK1/2通路促进肾细胞增殖，最终减轻顺铂诱导的肾脏损伤。
04.肝脏损伤修复
多种因素(病*性肝炎、药物、酒精、代谢类疾病等)可以导致肝脏损伤，MSC-Exo已经作为肝脏损伤修复的一种治疗选择。有学者用四氯化碳诱导小鼠肝脏纤维化后，通过肝脏内直接注射人脐带间充质干细胞外泌体，发现能够降低肝细胞转化生长因子TGF-β1的表达、通过阻断Smad2信号通路磷酸化，逆转肝细胞表皮间充质转化，最终减少胶原沉积，促进肝脏损伤修复。
05.骨、软骨及骨骼肌再生
在心脏*素诱导小鼠骨骼肌受损模型中，局部注射MSC-Exo后组织学结果显示，与对照组比较，实验组纤维区域减小并且有大量肌纤维、毛细血管形成，说明MSC-Exo能够促进骨骼肌再生。
▲骨损伤修复（图片来源：参考资料1）
06.口腔组织再生
牙髓感染或坏死的传统治疗方法(根管治疗、根尖屏障术等)以生物材料替代有活力的牙髓，而牙髓血管再生治疗仅能在根管内形成牙骨质样、骨样组织和牙髓样、牙周膜样结缔组织，未能实现真正意义上的牙髓再生。依据组织工程三要素，要真正实现具有生理性功能的牙髓再生，干细胞及支架材料的选择以及局部微环境的诱导(细胞因子的选择)是亟待解决的问题，而外泌体含有丰富的生物活性因子，能够替代单一的细胞因子，在牙髓再生中发挥重要的作用。
07.其他组织再生
MSC-Exo能够呈剂量依赖性地促进成纤维细胞迁移、增殖和胶原合成。在小鼠皮肤切口模型中，静脉注射外泌体后，外泌体可以被募集到软组织创伤区，通过改变成纤维细胞的性能，在创口愈合的早期促进Ⅰ、Ⅲ型胶原形成，晚期则抑制胶原表达从而抑制疤痕形成，最终促进皮肤创口愈合。
08.外泌体与皮肤衰老
皮肤老化分为内源性老化与外源性老化，前者主要表现为皮肤干燥、细纹、胶原纤维和弹性纤维减少以及皮下脂肪变薄，是人体随着年龄增加逐渐出现的正常皮肤老化；后者主要表现为皮肤干燥、出现深大皱纹、皮肤松弛弹性下降、粗糙、色素不均匀，多由环境因素导致，尤其是紫外线。
（图片来源：参考资料6）
紫外线损伤和老化会影响细胞外基质胶原蛋白和弹性蛋白，这两者都是防止皮肤脱水以及保持皮肤紧致和弹性的关键。
紫外线辐射可产生大量ROS（ROS，即活性氧，是细胞代谢的产物，主要是各种氧化物，包括过氧化氢、超氧化物阴离子、羟自由基等），影响真皮成纤维细胞功能，诱导MMPs合成，损伤细胞外基质成分（如胶原蛋白、弹力蛋白等）。衰老成纤维细胞较正常细胞可产生更多ROS。而脂肪间充质干细胞外泌体可减少ROS产生。外泌体在ROS的产生、清除上具有一定功能，通过抑制ROS能减少皮肤的氧化应激损伤，给改善皮肤衰老带来了新的希望。
调节免疫系统
间充质干细胞来源外泌体通过来源细胞的旁分泌发挥免疫抑制作用，主要表现在对M2型巨噬细胞的诱导;对自然杀伤细胞*性的抑制;对下细胞增殖分化的调控;对树突细胞抗原提呈的阻断以及抑制炎症因子的分泌等方面。01.免疫性疾病
免疫性疾病是免疫系统失去平衡引起的疾病，患者的免疫系统会攻击自身机体成分从而损伤正常的组织和细胞。而间充质干细胞外泌体能够抑制效应T细胞，巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞的激活，并且促进调节性T细胞，耐受性树突细胞抑炎型（M2）巨噬细胞等调节型免疫细胞的分化和增殖，从而促进免疫系统恢复到平衡的状态。
I型糖尿病也是一种发生率较高的自身免疫疾病，免疫系统异常激活后攻击胰腺β细胞，导致胰岛素产量的急剧下降和葡萄糖代谢的紊乱。目前没有有效的治疗方法，患者需要每天注射胰岛素来维持正常的血糖水平。发表在JCellBiochem的研究发现，间充质干细胞外泌体的注入促进了I型糖尿病疾病模型小鼠脾脏中的免疫抑制性T细胞（Treg）的增殖，并且促进了胰岛的再生。
02.移植物抗宿主病（GVHD）
移植物抗宿主病（GVHD）是骨髓移植的严重并发症，发生率为30%-45%,是移植后死亡的主要原因。GVHD患者胃肠道，皮肤及肝脏会受到严重损伤。发表在Nature杂志的一篇研究发现，给GVDH患者注入了间充质干细胞来源的外泌体后，患者体内释放炎症因子的免疫细胞的数量明显减少，患者皮肤的受损，腹泻等情况明显改善。
慢性GVHD患者还会出现干眼症，视力受损，吞咽困难和呼吸困难等症状，其中干眼症发生率很高，并且能够反映疾病的进程。年开始的一项临床研究（NCT）正在评估间充质干细胞外泌体对GVHD导致干眼症等症状的治疗作用。
新兴的抗肿瘤方案
既往研究发现，外泌体作为一把双刃剑，既可促进肿瘤细胞增殖，也可抑制肿瘤细胞增殖，因此，如何使得外泌体为我们所用，成为一种新型抗肿瘤方案是当下的研究重点。
目前，来源于正常人间充质干细胞的外泌体已被证明可以避免卡波西肉瘤、卵巢肿瘤和肝癌细胞系的增殖和促进其凋亡。关于其中的机制，目前尚处于研究的起步阶段，一些结果表明，间充质干细胞衍生的外泌体可能在肿瘤微环境内提供了一个重要的细胞间通讯媒介，并通过转移抗血管生成分子来抑制肿瘤血管生成过程。
▲骨损伤修复（图片来源：参考资料3）发表在Sciencesignaling杂志的一篇研究发现，携带miR-23b的间充质干细胞外泌体能够抑制转移性癌细胞的增殖，从而促进转移性乳腺癌进入休眠期。另一篇发表在Cancer杂志的研究证明，携带紫杉醇的间充质干细胞外泌体能够直接抑制肿瘤的生长，并且将紫杉醇的有效浓度降低了倍。在一项临床试验中（NCT），含有靶向致癌性KrasG12D突变的siRNA的间充质干细胞外泌体正被用于治疗胰腺癌。
干细胞外泌体，未来医疗的新风口
干细胞外泌体，是一类直径大约在30-nm的微小囊泡，由脂质、蛋白质和核酸组成，并可将这些生物分子从一个细胞传递到另一个细胞，从而交换遗传信息、重编程宿主细胞，进行细胞间通讯。
外泌体是干细胞旁分泌作用的主要介质，它们的内容物(mRNA、microRNA、各种抗凋亡和促血管生成因子)被发现可诱导成纤维细胞的迁移和增殖以及胶原的合成。具有减少细胞凋亡、减轻炎症反应、促进血管生成、抑制纤维化、提高组织修复潜力等重要生物学功能，在调控组织再生方面存在良好的应用前景。
（图片来源：参考资料6）
外泌体在启动靶基因的转录和影响受体细胞表型的蛋白质翻译中发挥着重要作用。重要的是，与干细胞不同，外泌体对受损的微环境不响应，但具有改变细胞外基质，改变受体细胞的转录组和蛋白质组，调节细胞凋亡，生长，增殖和分化途径的能力。
且含有大量且种类繁多的蛋白质、细胞因子和生物活性物质。在抗心肌细胞凋亡、抗心肌细胞损伤、促进新生血管形成和抗炎等方面具有重要作用。在防治急性心肌梗死、老年性痴呆、糖尿病、高血压、心脏病、创伤愈合等方面具有一定的应用前景。
自年美国科学家勒布朗詹姆斯·罗思曼、兰迪·谢克曼及其德国科学家托马·祖德霍夫因发现细胞的囊泡运输管控体制而获取诺贝尔奖生物学或医学奖至今，有关外泌体的研究越来越多，并慢慢变成生物医学工程研究领域的一个网络热点，牵涉到疾病治疗行业、流行病学、确诊医药学、免疫力行业及其美容护肤延缓衰老行业等。
干细胞外泌体优点
1.体积小
纳米级粒子，大小约为细胞的1/，能穿透一般毛细血管的细胞间隙抵达目标，因此能很好地被人体所利用。
2.免疫反应程度低
外泌体不是细胞，仅作为载具，外膜的表层上呈现较少的抗原，免疫系统难识别，对人体影响小。移植后存活率高、内容物稳定易保存。
3.可穿透血脑障壁
体积小加上脂质外膜的特性，使其可以通过血脑障壁，抵达脑部组织。
4.易保存运输
分离得到的外泌体可以在-80℃长期保存，短期内应用也可以在-20℃或4℃下保存。
5.来源广泛，无伦理限制
外泌体的应用领域十分广泛，特别是在疾病诊断和载药治疗发展迅速，登记注册的外泌体相关临床试验屡创高峰，转化趋势明显。因此外泌体研究必然是医生科学家切入的最好时机。一方面，外泌体的机制已经逐步清楚；另一方面，针对外泌体在不同疾病中的干预效果研究还远远不够，更重要的是，针对外泌体研究和转化资助的项目仍在迅速增长。
干细胞外泌体有着干细胞不具备的优势，相信在未来的医学应用里，干细胞外泌体将有着举足轻重的地位。
?责任主编
王元林、薛红
?医学审稿
胡火珍、王影琴、杨燕
?内容审校
王娜、瞿晓娜
?图文编辑
Glory
1.优姿美《干细胞外泌体——青胜于蓝的骨骼修复专家》
2.博雅干细胞《深度！一文读懂间充质干细胞外泌体与疾病的治疗》
3.博雅干细胞《新综述：间充质干细胞外泌体有潜力治疗癌症及衰老相关等疾病》
4.康颐生生物医学《间充质干细胞外泌体的临床应用都有哪些？》
5.医麦客《无细胞的干细胞治疗技术——浅析间充质干细胞外泌体的临床应用丨医麦新观察》
6.江苏西科再生医学技术研究所《干细胞外泌体，抗衰新选择》
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